ZOLGENSMA 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur-mL, solution pour perfusion, boîte de 6 flacons de 8,30 ml

Zolgensma est indiqué dans le traitement :

• des patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA) 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et ayant un diagnostic clinique de SMA de type 1, ou
• des patients atteints de SMA 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et jusqu'à trois copies du gène SMN2.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Immunité contre l'AAV9 préexistante

Un développement d'anticorps anti-AAV9 peut se produire après une exposition naturelle. Plusieurs études portant sur la prévalence d'anticorps anti-AAV9 dans la population générale montrent des taux faibles d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. Une nouvelle analyse peut être effectuée si le titre d'anticorps anti-AAV9 rapporté est supérieur à 1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogene abeparvovec peut être administré de façon sûre et efficace en cas de titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs à 1:50 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

SMA de forme avancée

Étant donné que la SMA entraîne une atteinte progressive et non réversible des motoneurones moteurs, le bénéfice de l'onasemnogene abeparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de la maladie au moment du traitement ; plus le traitement est précoce et plus le bénéfice potentiel est significatif. Même si les patients atteints de SMA symptomatique de forme avancée n'atteindront pas les mêmes étapes de développement de la motricité globale que leurs pairs en bonne santé, ils peuvent tirer un bénéfice clinique de la thérapie génique, en fonction du stade de la maladie au moment du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le médecin traitant doit prendre en compte le fait que le bénéfice est très réduit chez les patients présentant une faiblesse musculaire sévère et une insuffisance respiratoire, chez les patients sous ventilation permanente et chez les patients qui ne sont pas en mesure de déglutir.

Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogene abeparvovec chez les patients atteints de SMA de forme avancée, maintenus en vie par la ventilation permanente et présentant une absence de croissance, n'est pas établi.

Immunogénicité

Une réponse immunitaire à la capside de l'AAV9 se produira après l'administration d'onasemnogene abeparvovec, incluant la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire à médiation cellulaire, malgré le traitement immunomodulateur recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration(voir aussi la sous-rubrique « Réponse immunitaire systémique » ci-dessous).

Hépatotoxicité Une hépatotoxicité d'origine immunitaire se manifeste généralement par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT. Une atteinte hépatique aiguë grave et une insuffisance hépatique aiguë, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportées suite à l'administration d'onasemnogene abeparvovec, généralement dans les 2 mois suivant la perfusion et malgré la prise de corticoïdes avant et après la perfusion.

L'hépatotoxicité d'origine immunitaire peut nécessiter un ajustement du traitement immunomodulateur, notamment une prolongation de la durée du traitement immunomodulateur, une augmentation de la dose ou une réduction plus progressive de la corticothérapie (voir rubrique Effets indésirables).

• Les risques et les bénéfices du traitement par onasemnogene abeparvovec doivent être considérés avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante.
• Le risque d'atteinte hépatique aiguë grave pourrait être majoré chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante ou une hépatite virale aiguë (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Des données issues d'une étude menée chez un petit nombre d'enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg

(âgés d'environ 1,5 à 9 ans) indiquent une fréquence d'augmentation d'ASAT ou d'ALAT (chez 23 patients sur 24) plus élevée par rapport aux fréquences d'augmentation d'ASAT/ALAT observées dans d'autres études chez les patients <8.5 kg (chez 31 patients sur 99) (voir rubrique Effets indésirables).

• L'administration du vecteur AAV entraîne souvent des augmentations des transaminases. • Des cas d'atteinte hépatique grave et d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus avec l'onasemnogene abeparvovec. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë d'issue fatale ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).
• Avant la perfusion, la fonction hépatique doit être évaluée chez tous les patients par un examen clinique et des bilans biologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Pour atténuer les augmentations potentielles des transaminases, une corticothérapie systémique doit être administrée chez tous les patients avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles réguliers pendant au moins 3 mois après la perfusion, et à chaque fois que la situation clinique le nécessite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Les patients présentant une détérioration de leur fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une atteinte hépatique aiguë doivent rapidement consulter un spécialiste et être étroitement surveillés.
• En cas de suspicion d'une atteinte hépatique, une consultation rapide avec un hépatogastroentérologue pédiatrique, un ajustement du traitement immunomodulateur et des examens complémentaires (par exemple albumine, temps de prothrombine, TCA, et INR) sont recommandés.

Les taux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés une fois par semaine pendant le premier mois suivant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec et pendant toute la période de diminution progressive de la corticothérapie. La diminution progressive de la prednisolone ne doit pas être envisagée avant que les taux d'ASAT/ALAT soient inférieurs à 2 × LSN et que tous les autres paramètres (par exemple bilirubine totale) soient normalisés (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si, à la fin de la période de diminution progressive de la corticothérapie le patient est cliniquement stable et sans anomalies remarquables, la surveillance de la fonction hépatique doit être poursuivie toutes les deux semaines pendant un mois supplémentaire.

Thrombopénie

Des diminutions transitoires du taux de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été rapportées dans les études cliniques avec l'onasemnogene abeparvovec. Dans la majorité des cas, le nadir plaquettaire était observé au cours de la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec.

Depuis la commercialisation, des cas de numération plaquettaire < 25 x 10⁹/L ont été rapportés, survenant au cours des trois semaines après l'administration.

Une numération plaquettaire doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec et doit être étroitement contrôlée pendant les trois premières semaines suivant la perfusion et à intervalles réguliers par la suite, au moins une fois par semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant le deuxième et le troisième mois, jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur avant traitement.

Des données issues d'une étude menée chez un petit nombre d'enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg (âgés d'environ 1,5 à 9 ans) indiquent une fréquence de thrombopénie (chez 20 patients sur 24) plus élevée par rapport aux fréquences de thrombopénies observées dans d'autres études chez les patients <8.5 kg (chez 22 patients sur 99) (voir rubrique Effets indésirables).

Microangiopathie thrombotique

Plusieurs cas de microangiopathies thrombotiques (MAT) ont été rapportés avec l'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Effets indésirables). Ces cas sont généralement survenus pendant les deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. La MAT est une maladie aiguë menaçant le pronostic vital caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique. Des cas d'issue fatale ont été rapportés. Une atteinte rénale aiguë a également été observée. Dans certains cas, une activation concomitante du système immunitaire (par exemple du fait d'une infection, vaccination) a été rapportée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les informations concernant l'administration des vaccins).

La thrombopénie étant une caractéristique clé de la MAT, la numération plaquettaire doit être étroitement contrôlée pendant les trois premières semaines suivant la perfusion puis à intervalles réguliers (voir sous-rubrique « Thrombopénie »). En cas de thrombopénie, des analyses complémentaires pour rechercher une anémie hémolytique et un dysfonctionnement rénal doivent être réalisées rapidement. Si les patients présentent des signes cliniques, des symptômes oudes résultats de laboratoire évocateurs d'une MAT, une prise en charge clinique immédiate et spécialisée doit être mise en place. Les aidants doivent être informés des signes et des symptômes de la MAT et qu'ils doivent consulter en urgence en cas d'apparition de tels symptômes.

Élévation de la troponine I

Des augmentations du taux de troponine I cardiaque ont été rapportées après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Effets indésirables). Les taux élevés de troponine I observés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la cardiotoxicité constatée chez la souris, le taux de troponine I doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec et surveillé pendant au moins trois mois après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec ou jusqu'à ce qu'il soit revenu dans les valeurs normales pour les patients atteints de SMA. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.

Réponse immunitaire systémique

En raison d'un risque augmenté de réponse immunitaire systémique sévère, il est recommandé que l'état de santé général des patients soit cliniquement stable (par exemple hydratation et état nutritionnel, absence d'infection) avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives, qu'il s'agisse d'infections aiguës (telles qu'infections respiratoires aiguës ou hépatite aiguë) ou d'infections chroniques non contrôlées (telles qu'hépatite B chronique active), jusqu'à ce que l'infection se soit résolue et que le patient soit cliniquement stable (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement immunomodulateur (voir rubrique Posologie et mode d'administration) peut également diminuer la réponse immunitaire aux infections (par exemple, respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus sévère de l'infection. Les patients présentant une infection étaient exclus des essais cliniques avec l'onasemnogene abeparvovec. Une vigilance accrue pour la prévention, la surveillance et la prise en charge d'une infection est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers contre les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l'administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si la durée de la corticothérapie est prolongée ou si la dose est augmentée, le médecin traitant doit être conscient de la possibilité d'une insuffisance surrénalienne.

Risque de tumorigénicité résultant de l'intégration du vecteur

Il existe un risque théorique de tumorigénicité dû à l'intégration de l'ADN du vecteur AAV dans le génome.

L'onasemnogene abeparvovec est composé d'un vecteur AAV9 non réplicatif dont l'ADN persiste majoritairement sous forme épisomale. De rares cas d'intégration aléatoire du vecteur dans l'ADN humain sont possibles avec l'AAV recombinant. La pertinence clinique d'évènements individuels d'intégration est inconnue, mais il est reconnu que ces évènements pourraient potentiellement contribuer à un risque de tumorigénicité.

Jusqu'à présent, aucun cas de tumeur maligne associée au traitement par onasemnogene abeparvovec n'a été rapporté. En cas de tumeur, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être contacté afin d'obtenir des conseils sur la collecte d'échantillons du patient à des fins d'analyse.

Excrétion

Une excrétion temporaire de l'onasemnogene abeparvovec se produit, essentiellement par l'intermédiaire des déchets corporels. Les familles des patients et les aidants doivent recevoir les instructions suivantes sur la manipulation correcte des selles du patient :

• une hygiène des mains correcte est nécessaire en cas de contact direct avec les déchets corporels du patient pendant au moins un mois après le traitement par l'onasemnogene abeparvovec.
• les couches jetables peuvent être placées dans des doubles sacs en plastique fermés et jetées avec les ordures ménagères (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Zolgensma ne doivent pas effectuer de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour une greffe.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 4,6 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,23 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Chaque flacon de 5,5 mL contient 25,3 mg de sodium et chaque flacon de 8,3 mL contient 38,2 mg de sodium.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l'onasemnogene abeparvovec a été évaluée chez 99 patients qui ont reçu l'onasemnogene abeparvovec à la dose recommandée (1,1 x 10¹⁴ vg/kg) au cours de 5 études cliniques conduites en ouvert. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2 %), une hépatotoxicité (9,1 %), des vomissements (8,1 %), une thrombopénie (6,1 %), une augmentation de la troponine (5,1 %) et une fièvre (5,1 %) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables identifiés chez tous les patients traités par l'onasemnogene abeparvovec administré en perfusion intraveineuse à la dose recommandée et ayant une relation causale avec le traitement sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes MedDRA et fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Liste tabulée des effets indésirables de l'onasemnogene abeparvovec

Description de certains effets indésirables

Affections hépatobiliaires

Dans le programme de développement clinique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des augmentations des transaminases > 2 × LSN (et parfois > 20 × LSN) ont été observées chez près de 31 % des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient cliniquement asymptomatiques et aucun d'entre eux ne présentait d'augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont été généralement résolutives avec un traitement par prednisolone et les patients ont récupéré sans séquelles cliniques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Depuis la commercialisation, il a été rapporté des cas d'enfants ayant développé des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (par exemple ictère, troubles de la coagulation, encéphalopathie) généralement dans les 2 mois suivant le traitement par onasemnogene abeparvovec, malgré la prise de corticoïdes avant et après la perfusion. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë d'issue fatale ont été rapportés.

Dans une étude (COAV101A12306) incluant 24 enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg (âgés d'environ 1,5 à 9 ans ; 21 ayant arrêté un traitement SMA antérieur), une augmentation des transaminases a été observée chez 23 patients sur 24. Les patients étaient asymptomatiques et il n'y a pas eu d'augmentation de la bilirubine. Les augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été traitées par l'utilisation de corticoïdes, généralement pour une durée prolongée (à la semaine 26, 17 patients continuaient à recevoir de la prednisolone, à la semaine 52, 6 patients recevaient toujours de la prednisolone) et/ou à une dose plus élevée.

Thrombopénie transitoire

Dans le programme de développement clinique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), une thrombopénie transitoire a été observée à plusieurs temps de mesure après la perfusion ; elle s'est généralement résolue en deux semaines. Les diminutions du taux de plaquettes étaient plus importantes au cours de la première semaine de traitement. Depuis la commercialisation, des cas de diminution transitoire du taux de plaquettes <25 x 10⁹/L survenant au cours des trois semaines après l'administration ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans une étude (COAV101A12306) incluant 24 enfants pesant ≥8,5 kg à ≤21 kg (âgés d'environ 1,5 à 9 ans), une thrombopénie a été observée chez 20 patients sur 24.

Augmentation du taux de troponine I

Des augmentations du taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/L ont été observées après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. Dans le programme d'études cliniques, il n'a pas été observé d'anomalies cardiaques cliniquement manifestes après l'administration d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Les titres d'anticorps anti-AAV9 avant et après l'administration du produit de thérapie génique étaient mesurés dans les études cliniques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogene abeparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Chez tous les patients, des augmentations du titre moyen d'anticorps anti-AAV9 ont été observées à tous les temps sauf un de dosage des anticorps dirigés contre le peptide de l'AAV9, ce qui reflète la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification ; cependant, la majorité de ces patients n'a pas présenté d'effets indésirables potentiellement cliniquement significatifs. Par conséquent, il n'a pas été établi de relation entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.

Dans l'étude clinique AVXS-101-CL-101, une recherche d'anticorps anti-AAV9 a été effectuée chez

16 patients : 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude. Trois patients avaient un titre supérieur à 1:50 ; un nouveau dosage a été réalisé chez deux patients après l'arrêt de l'allaitement, les titres étaient inférieurs à 1:50 et les deux patients ont été inclus dans l'étude. Il n'existe pas de données indiquant si l'allaitement doit ou non être limité chez les femmes susceptibles d'être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 ≤ 1:50 avant le traitement par l'onasemnogene abeparvovec et ont présenté ensuite une augmentation du titre d'anticorps à au moins 1:102 400 et allant jusqu'à plus de 1:819 200.

La détection de formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage. De plus, plusieurs facteurs, incluant la méthode analytique, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente, peuvent influer sur l'incidence de positivité pour les anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un dosage.

Aucun patient traité par l'onasemnogene abeparvovec n'a présenté de réponse immunitaire contre le transgène.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Avant l'administration d'onasemnogene abeparvovec:
- La nécessité d'une surveillance étroite de la fonction hépatique et des taux de plaquettes et de troponine I après l'administration et la nécessité d'une corticothérapie doivent être prises en compte pour programmer le moment du traitement par l'onasemnogene abeparvovec.
REALISER un bilan biologique initial incluant ce qui suit :
- recherche d'anticorps anti-AAV9 à l'aide d'un dosage validé de façon appropriée ; une nouvelle analyse peut être effectuée si le titre d'anticorps anti-AAV9 rapporté est supérieur à 1:50;
- fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) et bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR) ;
- dosage de la créatinine ;
- numération formule sanguine (comprenant le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire) ;
- dosage de la troponine I.
EVALUER la fonction hépatique par un examen clinique.
RECHERCHER les symptômes de maladie infectieuse active de toute nature, avant le début du traitement immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogene abeparvovec,  
INSTAURER un traitement immunomodulateur débutant 24 heures avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT:
- Fonction hépatique pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec.
Les taux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine doivent être déterminés chaque semaine le premier mois et pendant toute la période de diminution progressive de la corticothérapie, puis toutes les deux semaines pendant un mois supplémentaire), et à chaque fois que la situation clinique le nécessite.
- Numération plaquettaire, à contrôler étroitement pendant les trois premières semaines suivant la perfusion et à intervalles réguliers par la suite, au moins une fois par semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant le deuxième et le troisième mois, jusqu'à ce que le taux de plaquettes soit revenu à la valeur avant traitement.
- Taux de troponine I, pendant au moins trois mois après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec ou jusqu'à ce qu'il soit revenu dans les valeurs normales.
- Vigilance accrue pour la prévention, la surveillance et la prise en charge d'une infection après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec.

Les traitements prophylactiques saisonniers contre les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l'administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec.

INFORMER LES AIDANTS ET LES FAMILLES DES PATIENTS:
- Des signes et des symptômes de la microangiopathie thrombotique et qu'ils doivent consulter en urgence en cas d'apparition de tels symptômes.
- Des instructions suivantes sur la manipulation correcte des selles du patient :
. une hygiène des mains correcte est nécessaire en cas de contact direct avec les déchets corporels du patient pendant au moins un mois après le traitement par l'onasemnogene abeparvovec;
. les couches jetables peuvent être placées dans des doubles sacs en plastique fermés et jetées avec les ordures ménagères.

Les patients traités par ce traitement ne doivent pas effectuer de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour une greffe.

Il n'y a pas de données chez la femme concernant l'utilisation de l'onasemnogene abeparvovec pendant la grossesse ou l'allaitement.

Il n'y a pas eu d'études de fertilité ni d'étude de reproduction conduites avec l'onasemnogene abeparvovec chez l'animal.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'expérience de l'utilisation de l'onasemnogene abeparvovec chez des patients recevant des médicaments hépatotoxiques ou utilisant des substances hépatotoxiques est limitée. La sécurité de l'onasemnogene abeparvovec chez ces patients n'a pas été établie.

L'expérience de l'utilisation concomitante d'agents ciblés pour le traitement de la SMA 5q est limitée.

Vaccinations

Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l'administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une prophylaxie saisonnière contre les infections par le VRS est recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les vaccins à virus vivant tels que le vaccin ROR et le vaccin contre la varicelle ne doivent pas être administrés chez les patients recevant une dose de corticoïde immunosuppressive (c'est-à-dire ≥ 2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou de 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou équivalent).

Le traitement doit être instauré et administré dans un milieu hospitalier et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de SMA.

Avant l'administration d'onasemnogene abeparvovec, un bilan biologique initial incluant ce qui suit doit être réalisé, mais sans y être limité :

• recherche d'anticorps anti-AAV9 à l'aide d'un dosage validé de façon appropriée ;
• fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR) ;
• dosage de la créatinine ;
• numération formule sanguine (comprenant le taux d'hémoglobine et la numération

plaquettaire) ; et

• dosage de la troponine I.

La nécessité d'une surveillance étroite de la fonction hépatique et des taux de plaquettes et de troponine I après l'administration et la nécessité d'une corticothérapie doivent être prises en compte pour programmer le moment du traitement par l'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En raison d'un risque augmenté de réponse immunitaire systémique sévère, il est recommandé que l'état de santé général des patients soit cliniquement stable (par exemple hydratation et état nutritionnel, absence d'infection) avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. En cas d'infections actives aiguës ou chroniques non contrôlées, le traitement doit être différé jusqu'à ce que l'infection se soit résolue et que le patient soit cliniquement stable (voir sous-rubriques Posologie et mode d'administration « Traitement immunomodulateur » et 4.4 « Réponse immunitaire systémique »).

Posologie

Pour perfusion intraveineuse unique exclusivement.

Les patients doivent recevoir une dose nominale de 1,1 x 10¹⁴ vg/kg d'onasemnogene abeparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.

Le tableau 1 présente la dose recommandée chez les patients pesant de 2,6 kg à 21,0 kg.

Tableau 1 Dose recommandée en fonction du poids du patient

^a REMARQUE : le nombre de flacons par kit et le nombre de kits nécessaires dépendent du poids. Le volume de la dose est calculé en utilisant la limite supérieure de la fourchette de poids.

Traitement immunomodulateur

Une réponse immunitaire à la capside de l'AAV9 se produira après l'administration d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des augmentations des taux de transaminases hépatiques, de troponine I ou une diminution du taux de plaquettes peuvent être induites (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Une immunomodulation par corticoïdes est recommandée pour diminuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l'administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Avant le début du traitement immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogene abeparvovec, le patient doit être évalué pour rechercher des signes et des symptômes de maladie infectieuse active de toute nature.

Il est recommandé d'instaurer un traitement immunomodulateur débutant 24 heures avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec, conformément au calendrier ci-dessous (voir tableau 2). A tout moment, si les patients ne répondent pas de façon adéquate à l'équivalent d'1 mg/kg par jour de prednisolone orale, selon l'évolution clinique, un hépato-gastroentérologue pédiatrique doit être consulté rapidement et un ajustement du traitement immunomodulateur doit être envisagé, par exemple en augmentant la dose de corticoïdes, en prolongeant la durée ou en réduisant plus progressivement les doses pendant la période d'arrêt progressif de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si la corticothérapie orale n'est pas tolérée, la corticothérapie par voie intraveineuse peut être envisagée en fonction de la situation clinique.

Tableau 2 Traitement immunomodulateur avant et après la perfusion

La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée à intervalles réguliers pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (chaque semaine le premier mois et pendant toute la période de diminution progressive de la corticothérapie, puis toutes les deux semaines pendant un mois supplémentaire), et à chaque fois que la situation clinique le nécessite. Les patients présentant une détérioration de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une atteinte hépatique aiguë doivent être rapidement examinés par un spécialiste et étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si le médecin utilise un autre corticoïde à la place de la prednisolone, les mêmes considérations s'appliquent et la même stratégie pour la diminution progressive de la dose après 30 jours doit être utilisée le cas échéant.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogene abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogene abeparvovec doit être envisagé avec précaution. Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé.

Insuffisance hépatique

Dans les études cliniques, l'onasemnogene abeparvovec n'a pas été étudié chez les patients présentant des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine totale (sauf en raison d'un ictère néonatal) > 2 × LSN ou une sérologie positive à l'hépatite B ou l'hépatite C. Le traitement par l'onasemnogene abeparvovec doit être envisagé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé.

Génotype 0SMN1/1SMN2

Aucun ajustement de la dose ne doit être envisagé chez les patients porteurs d'une mutation bi-allélique du gène SMN1 et d'une seule copie du gène SMN2 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Anticorps antiAAV9

Aucun ajustement de la dose ne doit être envisagé chez les patients ayant un titre d'anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50 avant le traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogene abeparvovec chez les nouveau-nés prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogene abeparvovec doit être envisagée avec prudence car la corticothérapie concomitante peut avoir des effets délétères sur le développement neurologique.

L'expérience chez les patients âgés de 2 ans et plus ou pesant plus de 13,5 kg est limitée. La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogene abeparvovec chez ces patients n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques. Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé (voir tableau 1).

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

L'onasemnogene abeparvovec est administré en perfusion intraveineuse unique. Il doit être administré à l'aide d'un pousse-seringue en perfusion intraveineuse unique lente d'environ 60 minutes. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

La pose d'un second cathéter (« de secours ») est recommandée en cas d'obstruction du cathéter principal. À la fin de la perfusion, la tubulure doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Les professionnels de santé doivent donc prendre les précautions appropriées (utilisation de gants, lunettes de sécurité, blouse et manchons) lors de la manipulation ou de l'administration du produit (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Pour les instructions détaillées concernant la préparation, la manipulation, les moyens d'éviter une exposition accidentelle et l'élimination (y compris le traitement approprié des déchets corporels) de l'onasenmogene abeparvovec, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

2 ans

Après décongélation

Après avoir été décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé et peut être conservé au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant 14 jours dans l'emballage d'origine.

Une fois le volume de la dose prélevé dans la seringue, le médicament doit être administré dans les

8 heures. Si le médicament n'est pas administré dans le délai de 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être éliminée.

Précautions particulières de conservation :

À conserver et transporter congelé (≤ -60 °C).

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) immédiatement après réception.

À conserver dans l'emballage d'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation. La date de réception doit être notée sur l'emballage d'origine avant que le produit soit placé au réfrigérateur.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Il n'existe pas de données issues des études cliniques concernant un surdosage d'onasemnogene abeparvovec. Un ajustement de la dose de prednisolone, une observation clinique étroite et une surveillance des paramètres biologiques (biochimie clinique et hématologie) afin de détecter une réponse immunitaire sont recommandés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments en cas de troubles du système musculosquelettique, Code ATC : M09AX09

Mécanisme d'action

L'onasemnogene abeparvovec est un produit de thérapie génique conçu pour introduire une copie fonctionnelle du gène codant pour la protéine de survie des motoneurones (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause principale monogénique de la maladie. Il est attendu qu'en fournissant une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones, il favorise la survie et la fonction des motoneurones transduits.

L'onasemnogene abeparvovec est un vecteur AAV recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour délivrer un transgène SMN humain stable et totalement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a été démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogene abeparvovec est destiné à résider dans un épisome de l'ADN dans le noyau des cellules transduites et il est attendu qu'il soit exprimé de façon stable pendant une longue période dans les cellules post-mitotiques. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous forme de molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (amplificateur du cytomégalovirus/promoteur hybride du gène de l'actine ß de poulet), ce qui entraîne l'expression continue et maintenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action a été étayée par les études précliniques et par les données de distribution chez l'homme.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude de phase 3 AVXS-101-CL-303 menée chez des patients atteints de SMA de type 1

L'étude AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase 3 à dose unique en ouvert, à un seul bras, par administration intraveineuse d'onasemnogene abeparvovec à la dose thérapeutique (1,1 × 10¹⁴ vg/kg). Vingt-deux patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogene abeparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI), et tous les patients pouvaient s'alimenter exclusivement par voie orale (c'est-à-dire qu'ils n'avaient pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen CHOP INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) au début de l'étude était de 32,0 (plage : 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (de 0,5 à 5,9 mois).

Sur les 22 patients inclus, 21 patients ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à un âge ≥10,5 mois, 20 patients ont survécu jusqu'à un âge ≥14 mois (cocritère principal d'efficacité) et 20 patients ont survécu sans événement jusqu'à l'âge de 18 mois.

Trois patients n'ont pas terminé l'étude, dont 2 patients ayant présenté un événement (décès ou mise sous ventilation permanente), soit un taux de survie sans événement (patients en vie sans ventilation permanente) de 90,9 % (IC à 95 % : 79,7 % ; 100,0%) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.

Figure 1 Délai (mois) jusqu'au décès ou jusqu'à la mise sous ventilation permanente - Données combinées des études de l'onasemnogene abeparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)

PNCR = cohorte de l'étude de l'histoire naturelle de la maladie : Pediatric Neuromuscular Clinical Research. NeuroNext = cohorte de l'histoire naturelle de la maladie du Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials.

Chez les 14 patients de l'étude CL-303 qui avaient atteint l'étape de se tenir assis sans assistance pendant au moins 30 secondes à l'une ou l'autre des visites pendant l'étude, l'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 12,6 mois (plage : 9,2 à 18,6 mois). Chez 13 patients (59,1 %), l'acquisition de la capacité à se tenir assis sans assistance pendant au moins 30 secondes a été confirmée lors de la visite à l'âge de 18 mois (co-critère principal, p < 0,0001). Un patient avait atteint l'étape de se tenir assis sans assistance pendant 30 secondes à l'âge de 16 mois, mais cela n'a pas été confirmé lors de la visite à l'âge de 18 mois. Le tableau 4 présente une synthèse de l'atteinte des grandes étapes du développement confirmée par vidéo chez les patients de l'étude CL-303. Trois patients (13,6 %) n'ont atteint aucune étape du développement moteur et 3 autres patients (13,6 %) avaient acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant la visite d'étude finale à l'âge de 18 mois.

Tableau 4 Délai médian documenté par vidéo pour obtention des étapes du développement moteur - Étude CL-303

* Deux patients avaient acquis le contrôle de la tête lors de l'évaluation effectuée par le clinicien au moment de l'inclusion.

Un patient (4,5 %) pouvait également marcher avec une aide à l'âge de 12,9 mois. Sur la base de l'histoire naturelle de la maladie, il n'aurait pas été attendu que les patients qui répondaient aux critères d'inclusion dans l'étude deviennent capables de s'asseoir sans assistance. De plus, 18 des 22 patients étaient autonomes d'assistance respiratoire à l'âge de 18 mois.

Des améliorations de la fonction motrice, mesurée par le score CHOP-INTEND, ont également été observées, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5 %) avaient obtenu un score CHOP-INTEND ≥ 40, 14 patients (63,6 %) un score ≥ 50 et 9 patients (40,9 %) un score ≥ 58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'atteignent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥ 40. Une atteinte des grandes étapes du développement moteur a été observée chez certains patients malgré le plafonnement du score CHOP-INTEND. Il n'a pas été observé de corrélation claire entre les scores CHOP-INTEND et l'atteinte des grandes étapes du développement moteur.

Figure 2 Scores de fonction motrice CHOP-INTEND - Étude CL-303 (N=22)

Étude de phase 3 AVXS-101-CL-302 menée chez des patients atteints de SMA de type 1

L'étude AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3, à dose unique en ouvert, à un seul bras, par administration intraveineuse d'onasemnogene abeparvovec à la dose thérapeutique (1,1 × 10¹⁴ vg/kg). Trente-trois patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogene abeparvovec, 9 patients (27,3 %) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3 %) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation. Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage : 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage : 1,8 à 6,0 mois).

Sur les 33 patients inclus (population évaluable pour l'efficacité), un patient (3 %) a reçu le traitement en dehors de la tranche d'âge du protocole et n'a donc pas été inclus dans la population en intention de traiter (ITT). Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, un patient (3 %) est décédé au cours de l'étude, en raison de la progression de la maladie.

Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (43,8 %) ont atteint l'étape de se tenir assis sans assistance pendant au moins 10 secondes à l'une ou l'autre des visites, y compris lors de la visite à l'âge de 18 mois (critère principal d'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage : 7,7 à 18,6 mois). Trente et un patients (96,9 %) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à un âge ≥14 mois (critère secondaire d'efficacité).

Le tableau 5 résume les étapes du développement moteur confirmées par vidéo additionnelle chez les patients faisant partie de la population évaluable pour l'efficacité, ayant terminé l'étude CL-302 et observées lors des différentes visites jusqu'à la visite à l'âge de 18 mois.

Tableau 5 Délai médian documenté par vidéo pour obtention des étapes du développement moteur - Étude CL-302 (Population évaluable pour l'efficacité)

* Trois patients avaient acquis le contrôle de la tête lors de l'évaluation effectuée par le clinicien au moment de l'inclusion.

Un patient (3 %) a atteint toutes ces étapes de développement moteur à savoir la capacité à ramper, à se tenir debout avec un soutien, à se tenir debout seul, à marcher avec une aide et à marcher seul, avant l'âge de 18 mois inclus.

Sur les 33 patients inclus, 24 patients (72,7 %) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥ 40, 14 patients (42,4 %) un score ≥ 50 et 3 patients (9,1 %) un score ≥ 58 (voir figure 3). Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'atteignent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥ 40.

Figure 3 Scores des fonctions motrices CHOP-INTEND - Étude CL-302 (Population évaluable pour l'efficacité ; N=33)*

Âge (mois) *Remarque : Le score total calculé automatiquement pour un patient () au Mois 7 (score total=3) est considéré comme invalide. Tous les items n'ont pas été évalués et le score total aurait dû être défini comme manquant (c'est-à-dire non calculé).

Étude de phase I AVXS-101-CL-101 menée chez des patients atteints de SMA de type 1

Les résultats observés dans l'étude CL-303 sont corroborés par ceux de l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), étude de phase I menée chez les patients atteints de SMA de type 1, dans laquelle l'onasemnogene abeparvovec a été administré en perfusion intraveineuse unique chez 12 patients pesant de 3,6 kg à 8,4 kg (âgés de 0,9 à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25 % des patients de la cohorte de l'étude de l'histoire naturelle de la maladie. À la fin de l'étude (24 mois après le traitement), tous les patients étaient sans événement, par rapport à moins de 8 % dans l'étude de l'histoire naturelle de la maladie ; voir figure 1.

À 24 mois de suivi après le traitement, 10 des 12 patients étaient capables de se tenir assis sans soutien pendant ≥ 10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans soutien pendant ≥ 30 secondes et 2 patients étaient capables de se tenir debout seuls et de marcher sans assistance. Un des 12 patients n'avait pas acquis le contrôle de la tête avant l'âge de 24 mois comme étape maximale du développement moteur. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (d'une durée allant jusqu'à 6,6 ans après le traitement) et l'ensemble des 10 patients étaient en vie et sans ventilation permanente à la date du 23 mai 2021. Ils ont tous conservé les acquisitions antérieures, voire atteint de nouvelles étapes, telles que la capacité à se tenir assis avec un soutien, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Cinq des 10 patients ont reçu un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam à un certain moment pendant l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes peuvent ne pas être imputés uniquement à l'onasemnogene abeparvovec chez tous les patients. La capacité à se tenir debout sans assistance a été acquise récemment par 2 patients qui n'avaient reçu le nusinersen ou le risdiplam à aucun moment avant que cette étape ne soit atteinte.

Étude de phase 3 AVXS-101-CL-304 menée chez des patients atteints de SMA pré-symptomatique

L'étude CL-304 est une étude de phase 3, à dose unique, en ouvert, à un seul bras de l'onasemnogene abeparvovec administré par voie intraveineuse chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.

Cohorte 1

Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été suivi jusqu'à l'âge de18 mois. Tous les patients ont survécu sans évènement jusqu'à un âge ≥ 14 mois sans ventilation permanente.

L'ensemble des 14 patients avaient atteint l'étape de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes lors des différentes visites jusqu'à la visite à l'âge de 18 mois (critère principal d'efficacité), à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois, avec 11 des 14 patients ayant atteint l'étape de se tenir assis sans soutien avant ou à l'âge de 279 jours, le 99^e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients (64,3 %) avaient atteint l'étape de marcher seuls. L'ensemble des 14 patients avaient obtenu un score CHOP-INTEND ≥ 58 lors des différentes visites jusqu'à la visite à l'âge de 18 mois. Aucun patient n'avait besoin d'une assistance ventilatoire ou d'une assistance à l'alimentation pendant l'étude.

Cohorte 2

Les 15 patients traités porteurs de 3 copies du gène SMN2 ont été suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Tous les patients ont survécu sans évènement jusqu'à l'âge de 24 mois sans ventilation permanente.

L'ensemble des 15 patients étaient capables de se tenir debout sans soutien pendant au moins

3 secondes (critère principal d'efficacité), à un âge allant de 9,5 à 18,3 mois, avec 14 des 15 patients ayant atteint l'étape de se tenir debout sans soutien avant ou à l'âge de 514 jours, le 99^e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3 %) pouvaient marcher tout seul au moins cinq pas. L'ensemble des 15 patients ont tous obtenu un score ≥ 4 aux sous-tests de l'échelle de Bayley III évaluant la motricité globale et la motricité fine à moins de 2 écarts-types de la moyenne lors des différentes visites après le début de l'étude jusqu'à la visite à l'âge de 24 mois. Aucun patient n'avait besoin d'une assistance ventilatoire ou d'une assistance à l'alimentation pendant l'étude.

Étude de phase 3 COAV101A12306 menée chez des patients atteints de SMA pesant ≥ 8,5 kg à ≤ 21 kg

L'étude COAV101A12306 est une étude de phase 3 terminée, multicentrique, à dose unique en ouvert, à un seul bras, par administration intraveineuse de l'onasemnogene abeparvovec à la dose thérapeutique (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) menée chez 24 patients pédiatriques atteints de SMA pesant ≥ 8,5 kg à ≤ 21 kg (poids médian : 15,8 kg). Les patients étaient âgés d'environ 1,5 à 9 ans au moment de l'administration. Les patients étaient porteurs de 2 à 4 copies du gène SMN2 (deux [n=5], trois [n=18], quatre [n=1] copies). Avant le traitement par l'onasemnogene abeparvovec, 19 des 24 patients avaient déjà reçu le nusinersen pendant une durée médiane de 2,1 ans (plage : 0,17 à 4,81 ans), et 2 des 24 patients avaient déjà reçu le risdiplam pendant une durée médiane de 0,48 ans (plage : 0,11 à

0,85 ans). Au moment de l'inclusion, les patients avaient un score moyen de l'échelle HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded) de 28,3 et un score moyen du test de fonction des membres supérieurs (RULM) de 22,0. De plus, tous les patients ont atteint les étapes de contrôle de la tête et de la tenue assise avec assistance, vingt-et-un étaient capables de se tenir assis sans assistance et six ont atteint les étapes les plus élevées du développement moteur, se tenir debout seul et marcher seul.

A la semaine 52, la variation moyenne du score HFMSE total par rapport au score initial était de 3,7 (18 des 24 patients). L'augmentation moyenne du score RULM total était de 2,0 (17 des 24 patients) à la semaine 52. Quatre patients ont atteint de nouvelles étapes du développement moteur. Les étapes observées lors de l'inclusion ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 pour la majorité des patients. Deux patients qui n'avaient pas atteint les étapes du développement moteur ont vu leur score HFMSE s'améliorer entre l'inclusion et la semaine 52.

L'onasemnogene abeparvovec n'a pas été étudié dans des études cliniques chez des patients porteurs d'une mutation bi-allélique du gène SMN1 et d'une seule copie du gène SMN2.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'onasemnogene abeparvovec dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication octroyée d'amyotrophie spinale (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Des études d'excrétion du vecteur onasemnogene abeparvovec visant à évaluer la quantité de vecteur éliminée de l'organisme dans la salive, les urines, les fèces et les sécrétions nasales ont été réalisées.

L'ADN du vecteur onasemnogene abeparvovec était détectable dans les échantillons d'excréta après la perfusion. L'excrétion de l'onasemnogene abeparvovec s'est faite essentiellement dans les fèces. Le pic d'excrétion chez la plupart des patients a été observé dans les 7 jours suivant l'administration de la dose pour les fèces, et dans les 2 jours suivant l'administration de la dose pour la salive, les urines et les sécrétions nasales. La majeure partie du vecteur étant éliminée dans les 30 jours suivant l'administration de la dose.

La biodistribution a été évaluée chez 2 patients qui sont décédés respectivement à 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec à la dose de 1,1 x 10¹⁴ vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a montré une expression généralisée de la protéine dans les motoneurones rachidiens, les neurones et les cellules gliales du cerveau et dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et les autres tissus analysés.

L'onasemnogene abeparvovec n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Après administration par voie intraveineuse chez des souris nouveau-nées, il a été détecté que le vecteur était largement distribué de façon systémique ; les taux d'ADN du vecteur étant les plus élevés au niveau du cœur, du foie, des poumons et des muscles squelettiques. L'expression de l'ARNm du transgène a montré des résultats similaires. Après administration par voie intraveineuse chez des jeunes primates non humains, le vecteur était largement distribué de façon systémique, avec une expression ultérieure de l'ARNm du transgène ; les concentrations d'ADN du vecteur et de l'ARNm du transgène tendant à être les plus élevées au niveau du foie, des muscles et du cœur. Chez les deux espèces, l'ADN du vecteur et l'ARNm du transgène ont été détectés dans la moelle épinière, le cerveau et les gonades.

Dans les études pivots de toxicologie de 3 mois conduites chez la souris, les principaux organes cibles de toxicités identifiés ont été le cœur et le foie. Au niveau du cœur, des anomalies de type inflammation dose-dépendante, œdème et fibrose ont été observées dans les ventricules. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose myocardique ainsi qu'une fibroplasie ont également été observées dans les oreillettes. Une NOAEL n'a pu être déterminée au cours de cette étude chez la souris car les observations de type inflammation, œdème et fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été constatées à la dose la plus faible testée (1,5 × 10¹⁴ vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose d'onasemnogene abeparvovec recommandée chez l'homme. La mortalité observée chez les souris traitées à la dose de 2,4 × 10¹⁴ vg/kg a été considérée comme liée à des phénomènes de thrombose auriculaire. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien qu'un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux à l'histologie.

Au niveau hépatique, des anomalies de type hypertrophie hépatocellulaire, activation des cellules de Kupffer et nécrose hépatocellulaire disséminée ont été identifiées chez des souris. Dans des études de toxicologie à long terme avec une administration par voie intraveineuse ou intrathécale (non indiquée) d'onasemnogene abeparvovec chez les jeunes primates non humains, des anomalies hépatiques, y compris de type nécrose monocellulaire des hépatocytes et hyperplasie des cellules ovales, ont démontré une réversibilité partielle (IV) ou complète (IT).

Dans une étude de toxicologie de 6 mois menée chez de jeunes primates non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogene abeparvovec cliniquement recommandée par voie intraveineuse, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une infiltration inflammatoire aigüe minime à légère de cellules mononuclées et une dégénérescence neuronale dans les ganglions de la racine dorsale (GRD) et dans le ganglion trigéminal (GT), ainsi qu'une dégénérescence axonale et/ou une gliose dans la moelle épinière. À 6 mois, ces anomalies non progressives ont été totalement résolutives au niveau du GT et partiellement résolutives (diminution de l'incidence et/ou de la gravité) au niveau des GRD et de la moelle épinière. À la suite de l'administration par voie intrathécale d'onasemnogene abeparvovec (non indiquée), ces signes aigus non évolutifs ont été observés avec une gravité faible à modérée chez les jeunes primates non humains avec une résolution partielle à complète à 12 mois. Ces résultats étaient sans traduction clinique chez les primates non humains, cependant la pertinence clinique chez les humains n'est pas connue.

Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction avec l'onasemnogene abeparvovec.

Réception et décongélation des flacons

• Les flacons seront transportés congelés (≤ -60 °C). À réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, dans la boîte d'origine. Le traitement par l'onasemnogene abeparvovec doit être administré dans les 14 jours suivant la réception des flacons.
• Les flacons doivent être décongelés avant utilisation. Ne pas utiliser l'onasemnogene abeparvovec si le produit n'est pas décongelé.
• Pour les boîtes contenant jusqu'à 9 flacons, le produit sera décongelé après environ 12 heures au réfrigérateur. Pour les boîtes contenant jusqu'à 14 flacons, le produit sera décongelé après environ 16 heures au réfrigérateur. Sinon, et pour une utilisation immédiate, la décongélation peut être effectuée à température ambiante.
• Pour les boîtes contenant jusqu'à 9 flacons, le produit sera décongelé après environ 4 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C°). Pour les boîtes contenant jusqu'à 14 flacons, le produit sera décongelé après environ 6 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C°)
• Avant de prélever le volume de la dose dans la seringue, faire tourner doucement le produit décongelé. NE PAS agiter.
• N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules ou une coloration anormale après la décongélation du produit et avant l'administration.
• Après avoir été décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé.
• Après la décongélation, l'onasemnogene abeparvovec doit être administré le plus tôt possible. Une fois le volume de la dose prélevé dans la seringue, le médicament doit être administré dans les 8 heures. Si le médicament n'est pas administré dans le délai de 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être éliminée.

Administration de l'onasemnogene abeparvovec au patient

Pour administrer l'onasemnogene abeparvovec, prélever le volume total de la dose dans la seringue. Éliminer l'air pouvant être présent dans la seringue avant l'administration au patient en perfusion intraveineuse par un cathéter veineux.

Précautions à prendre pour la manipulation, l'élimination et les moyens d'éviter une exposition accidentelle à l'onasemnogene aberpavovec

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des précautions appropriées pour la manipulation, l'élimination et pour éviter une exposition accidentelle à l'onasemnogene abeparvovec doivent être prises:

• La seringue de l'onasemnogene abeparvovec doit être manipulée de façon aseptique en conditions stériles.
• Un équipement de protection individuelle (incluant gants, lunettes de sécurité, blouse et manchons) doit être porté pendant la manipulation ou l'administration de l'onasemnogene abeparvovec. Le personnel ne doit pas travailler avec l'onasemnogene abeparvovec en cas de coupure ou d'éraflure de la peau. Tous les déversements d'onasemnogene abeparvovec doivent être essuyés avec des compresses de gaze absorbantes et la zone du déversement doit être désinfectée en utilisant une solution d'eau de Javel puis des lingettes imprégnées d'alcool. Tout le matériel de nettoyage doit être placé dans un double sac et éliminé conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques.
• Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques.
• Tous les éléments ayant pu être en contact avec l'onasemnogene abeparvovec (par exemple, le flacon, tous les matériels utilisés pour la perfusion, y compris les champs stériles et les aiguilles) doivent être éliminés conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets biologiques.
• Une exposition accidentelle à l'onasemnogene abeparvovec doit être évitée. En cas de contact avec la peau, la zone affectée doit être nettoyée soigneusement à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. En cas de contact avec les yeux, la zone affectée doit être rincée abondamment avec de l'eau pendant au moins 15 minutes.

Excrétion

Une excrétion temporaire de l'onasemnogene abeparvovec peut se produire, essentiellement par l'intermédiaire des déchets corporels. Les familles des patients et les aidants doivent recevoir les instructions suivantes pour la manipulation correcte des liquides et des déchets corporels du patient :

• Une hygiène des mains correcte (port de gants de protection avec ensuite lavage soigneux des mains au savon et à l'eau tiède ou nettoyage avec un désinfectant pour les mains hydro-alcoolique) est nécessaire en cas de contact direct avec les liquides et déchets corporels du patient pendant au moins un mois après le traitement par l'onasemnogene abeparvovec.
• Les couches jetables doivent être placées dans des doubles sacs en plastique fermés et peuvent être jetées avec les ordures ménagères.

Solution pour perfusion.

Solution limpide à légèrement opaque, incolore à blanchâtre.

L'onasemnogene abeparvovec est présenté dans un flacon (flacon en polymère Crystal Zenith de

10 mL) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyle de 20 mm) et d'une capsule (de type flip-off en aluminium) avec un opercule de couleur (en plastique), en deux volumes de remplissage différents, 5,5 mL ou 8,3 mL.

La dose d'onasemnogene abeparvovec et le nombre exact de flacons nécessaire pour chaque patient sont calculés en fonction du poids du patient (voir la rubrique Posologie et mode d'administration et le tableau 6 ci-dessous).

Tableau 6 Composition des boîtes/kits

^a  La concentration nominale est de 2 × 10¹³ génomes du vecteur/mL et le flacon contient un volume extractible d'au moins 5,5 mL.

^b  La concentration nominale est de 2 × 10¹³ génomes du vecteur/mL et le flacon contient un volume extractible d'au moins 8,3 mL.

2.1 Description générale

L'onasemnogene abeparvovec est un produit de thérapie génique qui exprime la protéine de survie des motoneurones (SMN - survival motor neuron) humaine. C'est un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) recombinant non réplicatif contenant l'ADNc du gène SMN sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine ß de poulet.

L'onasemnogene abeparvovec est produit dans des cellules embryonnaires humaines de rein par la technologie de l'ADN recombinant.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Chaque mL contient de l'onasemnogene abeparvovec à une concentration nominale de

2 x 10¹³ génomes du vecteur (vg). Les flacons contiendront un volume extractible d'au moins 5,5 mL ou 8,3 mL. Le nombre total de flacons et la combinaison des volumes de remplissage dans chaque boîte de produit fini seront adaptés pour correspondre à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Nature et contenu de l'emballage extérieur).

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 0,2 mmol de sodium par mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Trométhamine

Chlorure de magnésium

Chlorure de sodium

Poloxamère 188

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables